Spieler schlüpfen in Vampyr in die Rolle von Dr. Jonathan Reid, einem berühmten Chirurgen und Überlebender des Ersten Weltkrieges, der gegen seinen Willen in einen Vampir verwandelt wurde. Als Arzt hat er den hippokratischen Eid geleistet, um Leben zu Retten und Kranke zu heilen – doch als Vampir ist er dazu verflucht, eben jene Hilfesuchenden zu jagen und sich an ihnen zu laben.