Die Spieler schlüpfen in die Rolle von B.J. "Terror-Billy" Blazkowicz, Mitglied des Widerstands, Geißel des Regimes und letzte Hoffnung der Menschheit. Wolfenstein II: The New Colossus schickt den Spieler auf eine packende Reise, um die mutigsten Anführer des zerschlagenen Widerstands zu vereinen und sich gemeinsam dem Regime entgegenzustellen. An ikonischen Schauplätzen wie der Kleinstadt Roswell in New Mexico, den Sumpflandschaften und Boulevards von New Orleans oder dem durch eine nukleare Explosion verwüsteten Manhattan kämpfen die Spieler gegen das Böse – eindrucksvoll von der wegweisenden id Tech 6 inszeniert. Ausgerüstet mit einem Arsenal schlagkräftiger Waffen nehmen Spieler es in diesem actiongeladenen Ego-Shooter mit Horden von technisch fortschrittlichen Regimesoldaten, Cyborgs und Maschinenkommandanten auf. Nur B.J. hat die Entschlossenheit, den Mut und die nötigen Waffen, um das Regime entscheidend zu schwächen und eine zweite amerikanische Revolution einzuläuten.